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Goldstandard-Studie „Testosteron for Diabetes Mellitus“ (T4DM)

Neue Studiendaten zu Nebido®: Testosterontherapie und Lifestyle-Intervention bei Männern mit niedrigem Testosteron: Typ-2-Diabetes frühzeitig verhindern oder umkehren

01. Mai 2021

  • Männer mit niedrigen Testosteronspiegeln haben ein hohes Risiko für die Entstehung eines Prädiabetes sowie dessen Progression zum Typ-2-Diabetes (T2D)
  • Neue Meilenstein-Studie zu diesem Themenkomplex: rund 40 %-ige T2D-Risiko-Minderung nach zwei Jahren durch Ernährungs- und Bewegungsprogramm plus Testosteronundecanoat (i.m.)* vs. alleinige Lebensstilmaßnahme1
  • Gleichzeitig positive Veränderung des Stoffwechsels, der Körperzusammensetzung und der Sexualfunktion durch Testosteroninjektionen1

 

Jena, 30.04.2021 – Ein möglicher Testosteronmangel wird bei Männern mit Übergewicht oder Adipositas zu selten beachtet, obwohl niedrige Testosteronspiegel in diesem Kollektiv häufig und typisch sind und mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes (T2D) einhergehen.2 Zwar kann eine Lebensstiländerung mit Gewichtsabnahme die Entstehung von Typ-2-Diabetes verhindern3 oder sogar umkehren4, aber dies gelingt selten allein durch eine Lifestyle-Intervention. Ein adäquater Testosteronspiegel könnte Männern vermutlich helfen, eine moderate Reduktion der Körperfettmasse bei gleichzeitiger Steigerung der fettfreien Körper- bzw. der Muskelmasse zu erreichen. Das zeigten schon die Ergebnisse einer randomisierten, placebokontrollierten Studie aus dem Jahr 2016, in der durch Behandlungen mit Testosteron zusätzlich zu einem restriktiven Diätprogramm metabolisch vorteilhaftere Veränderungen der Körperzusammensetzung erzielt wurden.5

Dass dies Auswirkung auf die Progression vom Prädiabetes zu einer manifesten Diabetes-Erkrankung haben könnte, belegen die Daten aus einer Registerstudie zur Langzeittherapie mit Testosteronundecanoat (Nebido®), in der hypogonadale Männer mit gleichzeitig prädiabetischer Stoffwechsellage regelmäßig untersucht wurden.6, 7 Alle drei Monate durchgeführt, konnte die intramuskuläre (i.m.) Injektionstherapie mit Testosteron die Progression des Prädiabetes zum manifesten T2D in dieser Patientengruppe komplett verhindern.6, 7 Nach durchschnittlich acht Jahren wiesen die mit Nebido® behandelten Männer in der Registerstudie meist eine Normalisierung des Glukosestoffwechsels auf.6 Im Gegensatz dazu manifestierte sich bei 40 % der Männer einer Kontrollgruppe ohne Testosteronbehandlung ein T2D.6 Die mit hoher Adhärenz akzeptierte Testosterontherapie resultierte zudem in einer deutlichen Reduktion des kardiovaskulären Risikos (Abnahme von Gewicht und Bauchumfang, bessere glykämische Werte und verbessertes Lipidprofil).6 Eine weitere Auswertung der Registerdaten zeigte Vorteile für hypogonadale Männer, die bereits einen diagnostizierten T2D aufwiesen: Mehr als ein Drittel dieser Männer hatten nach einer mittleren Behandlungsdauer von ca. acht Jahren keinen T2D mehr.7

 

Australische RCT-Studie: Ein neuer Meilenstein für die Prävention

Nun gibt es eine aktuelle, großangelegte randomisiert-kontrollierte Studie, deren Ergebnisse untermauern, dass eine Intervention mit Testosteron zusätzlich zu einer Lifestyle-Intervention bei übergewichtigen Männern mit niedrigen Testosteronwerten positive Veränderungen bewirken kann: Bei gestörter Glukosetoleranz bzw. neu diagnostiziertem T2D kann die Testosterongabe effektiv die Entstehung eines T2D umkehren oder verhindern.1 An der australischen „Testosteron for Diabetes Mellitus“ (T4DM)-Studie nahmen 1.007 Männer zwischen 50 und 74 Jahren teil. Die Männer wiesen einen Gesamttestosteron-Wert £ 14,0 nmol/l und einen Bauchumfang von ≥ 95 cm sowie eine gestörte Glukosetoleranz (2-Stunden-Wert des oralen Glukosetoleranztests [2h-oGTT]: 7, 8 – 11,0 mmol/l) oder einen neu diagnostizierten T2D (Glukose im 2h-oGTT: 11,1 – 15,0 mmol/l) auf. Alle Studienteilnehmer erhielten eine Lifestyle-Intervention in Form eines etablierten T2DM-Präventions-Programms, das aus einer interaktiven Webseite, Selbstmonitoring und wöchentlichen Gruppentreffen bestand.

 

Hohe Vergleichbarkeit der Studienteilnehmer

Die doppelblinde Randomisierung erfolgte 1:1 auf Testosteronundecanoat* (1.000 mg i.m.; n = 504) oder Placebo (n = 503) und die Studienmedikation wurde zu Beginn der Studie (Baseline), nach sechs Wochen und anschließend alle drei Monate verabreicht. Als primäre Endpunkte dienten die T2D-Inzidenz (Neuauftreten oder Fortbestehen von Glukose im oGTT ≥ 11,1 mmol/l) nach zwei Jahren und die mittlere Veränderung des oGTT-Wertes gegenüber Baseline. Für die Sicherheitsanalyse wurden vordefinierte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (UEs) erhoben und die Hämatokrit- und PSA-Werte überwacht.

Die Studienteilnehmer wiesen zu Beginn der Studie eine hohe Vergleichbarkeit bezüglich ihrer Vorgeschichte und Ausgangswerte auf. In beiden Studiengruppen betrug das mittlere Alter 60 Jahre, der Bauchumfang 118 cm und der BMI 35 kg/m². Jeweils rund ein Drittel der Teilnehmer war schwer adipös (BMI 35 - < 40 kg/m²) und weitere 15 % waren extrem adipös (BMI ≥ 40 kg/m²). Einen diagnostizierten T2D wiesen jeweils ca. 20 % der Teilnehmer auf und als prädiabetisch anhand des 2h-oGTT-Wertes wurden 80 % bzw. 79 % eingestuft. Der Screening-Testosteron-Wert mittels Immunoassay lag bei 10,0 nmol/l bzw. 9,9 nmol/l. In die Primäranalyse gingen die Daten von 443 Teilnehmern (Testosteron; T) bzw. 413 Teilnehmern (Placebo; P) ein.

 

Deutlicher Therapievorteil durch intramuskuläres Testosteron

Nach dem 2-Jahres-Follow-up wurde ein deutlicher Behandlungsvorteil für die Testosteron-Gruppe bei den primären Endpunkten festgestellt: Gegenüber der Placebo-Gruppe zeigte sich eine rund 40 %-ige Reduktion des Risikos für die Entwicklung bzw. das Fortbestehen eines T2D (12 % vs. 21 %; Relatives Risiko [RR]: 0,59; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0,43 – 0,80; p = 0,0007). Unter Testosteron waren zudem die 2h-oGTT-Werte gegenüber Baseline deutlich stärker verringert vs. Placebo mit alleiniger Lifestyle-Intervention (mittlere Differenz: -0,75 mmol/l; p < 0,0001). Dieses Ergebnis blieb auch nach Adjustierung für die Baseline-Testosteronwerte stabil. Die Compliance zur Lifestyle-Intervention war in beiden Gruppen vergleichbar – jedoch als relativ niedrig angegeben (30 % vs. 28 %, T- vs. P-Gruppe). Dagegen wurden von 68 % (T-Gruppe) bzw. 70 % der Teilnehmer die Vorgaben für den wöchentliche Bewegungsumfang erfüllt.

Unter der Therapie mit Testosteronundecanoat hatte sich das Risiko für die Progression vom Prädiabetes zum T2D nach zwei Jahren um die Hälfte reduziert: Nur 8 % (27 von 355 Männern mit einem Prädiabetes zu Studienbeginn in der Testosteron-Gruppe) gegenüber 15 % (49 von n = 329) unter Placebo erhielten die Diagnose T2D (RR: 0,51; 95 %-KI: 0,33 - 0,80). Auch die Männer, die zu Studienbeginn bereits einen neu diagnostizierten T2D hatten, profitierten von dieser Behandlung: Nur noch 32 % der Männer unter Testosteron (28 von n = 88) erhielten nach 2 Jahren weiterhin die Diagnose T2D gegenüber 45 % (38 von n =84) bei alleiniger Lifestyle-Intervention (RR: 0,70; 95 % KI: 0,48 – 1,03; p = 0,29).

Während sich beim HbA1c kein bedeutender Unterschied (-0,05 % [T] vs. -0,03 % [P]; p = 0,004) zeigte, wurden deutliche Unterschiede zugunsten des Testosterons beim Nüchternblutzucker und bei den Parametern für die Körperzusammensetzung dokumentiert: Bauchumfang, Körperfettmasse und abdominales Fett reduzierten sich signifikant stärker in der Testosteron-Gruppe. Die absolute Gewichtsabnahme lag bei 4,5 kg (T) bzw. 3,5 kg (P). Aber während unter Placebo im Mittel rund 1,3 kg Muskelmasse verloren ging, gewannen Männer in der Testosteron-Gruppe etwa 0,4 kg Muskelmasse dazu und konnten auch ihre Handmuskelkraft verbessern, während diese sich in der Vergleichsgruppe verringerte.

Das dokumentierte Sicherheitsprofil in T4DM entspricht dem aus bisherigen Studien mit Testosteron8: Es wurden im Vergleich zu Placebo nicht wesentlich mehr kardiovaskuläre oder prostatabezogene unerwünschte Ereignisse (UE) beobachtet (Gesamtzahl der schwerwiegenden UE: 55 [T] vs. 41 [P]) und auch die Zahl der aufgetretenen Prostatakarzinome war vergleichbar (4 [T] vs. 5 [P]). Ein Anstieg der Hämatokrit-Werte über 54 % wurde bei 22 % der Teilnehmer in der Testosteron-Gruppe festgestellt (vs. 1 % in der Placebo-Gruppe), weshalb 25 Männer unter Testosteron (5 %) und 1 Mann unter Placebo die Studie vorzeitig beendeten. Eine im nicht-nüchternen Zustand wiederholte Hämatokrit-Messung blieb bei den übrigen Männern ohne Auffälligkeiten bzw. gemäß des Studiendesigns war das Behandlungsende erreicht. Der Hämatokrit-Anstieg liegt im bekannten und daher erwarteten Bereich anderer Studien mit Testosteron.8, 9 In der Studie nicht vorgesehen – aber im Alltag möglich und gemäß Leitlinie10 empfohlen – wären bei zu hohen Hämatokrit-Werten Dosisreduktionen oder Aussetzen der Testosteronbehandlung und gegebenenfalls ein Aderlass.

 

Mögliches Potenzial für Diabetes-Prävention

Die Ergebnisse der aktuellen australischen Goldstandard-Studie T4DM sprechen dafür, dass die Therapie mit Testosteronundecanoat (i.m.) in Kombination mit einem Lifestyle-Programm bei übergewichtigen Männern mit niedrigem Testosteronspiegeln die Progression eines Prädiabetes zum T2D verhindern bzw. einen T2D gegebenenfalls umkehren kann. Dabei scheint der Effekt von Testosteron vorteilhafter zu sein als der von Metformin.1 Die Autoren der T4DM-Studie sprechen jedoch derzeit keine Empfehlung für eine Testosterontherapie zur Diabetes-Prävention bei Männern ohne diagnostizierten Hypogonadismus aus.1 Weitere Studien zur minimalen Effektdosis, zur Behandlungsdauer sowie zu Nachhaltigkeit der Wirkung und der Langzeitsicherheit stehen noch aus.1 Aufgrund des hohen Risikos für die Entstehung eines T2D empfiehlt es sich jedoch – in Übereinstimmung mit der EAU-Leitlinie zum männlichen Hypogonadismus10 – bei Patienten mit Übergewicht bzw. metabolischem Syndrom den Testosteronspiegel im Blick zu behalten und gegebenenfalls einen Testosteronmangel zu behandeln.

 

* Die Studienmedikation wurde von Bayer zur Verfügung gestellt und entspricht dem handelsüblichen NEBIDO®

Quellen:

1. Wittert G et al. Testosterone treatment to prevent or revert type 2 diabetes in men enrolled in a lifestyle programme (T4DM): a randomised, double-blind, placebo-controlled, 2-year, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2021;9(1):32-45.

2. Schipf S et al. Low total testosterone is associated with increased risk of incident type 2 diabetes mellitus in men: results from the Study of Health in Pomerania (SHIP). Aging Male 2011;14(3):168-175.

3. Knowler WC et al. Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346(6):393-403.

4. Thom G et al. Predictors of type 2 diabetes remission in the Diabetes Remission Clinical Trial (DiRECT). Diabet Med 2020:e14395. doi: 10.1111/dme.14395. Epub ahead of print. PMID: 32870520.

5. Ng Tang Fui M et al. Effects of testosterone treatment on body fat and lean mass in obese men on a hypocaloric diet: a randomized controlled trial. BMC Med 2016;14(1):153.

6. Yassin A, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism Prevents Progression From Prediabetes to Type 2 Diabetes: Eight-Year Data From a Registry Study. Diabetes Care. 2019;42(6):1104-1111.

7. Haider KS, et al. Remission of type 2 diabetes following long-term treatment with injectable testosterone undecanoate in patients with hypogonadism and type 2 diabetes: 11-year data from a real-world registry study. Diabetes Obes Metab 2020;22(11):2055-2068.

8. Corona G et al. Testosterone and Cardiovascular Risk: Meta-Analysis of Interventional Studies. J Sex Med 2018;15:820-838.

9. Calof OM et al. Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005;60(11):1451-1457.

10. Dohle GR et al. EAU-Leitlinie Männlicher Hypogonadismus 2019. J Reproduktionsmed Endokrinol 2020;17(2):66-85.

 

 

 

 

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